Series Resident Evil có nhiều kiểu điều khiển chơi và cơ chế chơi trong suốt lịch sử của nó. Yếu tố giải đố là một phần nổi bật xuyên suốt series.

Điều khiển xe tăng

Trò chơi đầu tiên đã giới thiệu cơ chế điều khiển giống với khi ta điều khiển xe tăng cho series. Trong trò chơi có điều khiển xe tăng, người chơi điều khiển chuyển động dựa theo vị trí đứng của nhân vật người chơi.[36] Nhấn lên (ví dụ: trên D-pad, cần analog hoặc các phím di chuyển con trỏ) trên tay cầm sẽ di chuyển nhân vật theo hướng họ đang đối mặt, xuống sẽ đi lùi, trái và phải để xoay nhân vật. Điều này khác với nhiều trò chơi 3D, trong đó các nhân vật di chuyển theo hướng người chơi đẩy từ góc nhìn của camera.[37] Một số nhà phê bình cho rằng làm vậy khá rườn rà và tăng thêm khó khăn.[38]

Trò chơi gốc và phần tiếp theo của nó có cơ chế điều khiển xe tăng này, nhưng phần thứ ba trong loạt game, Resident Evil 3: Nemesis đã giới thiệu nhiều cách điều khiển theo hướng hành động hơn. Trò chơi thứ ba bao gồm lệnh xoay và né 180 độ, theo GameSpot, "gợi ý về một hướng đi mới mà loạt game sẽ tập trung vào".

Lối chơi góc nhìn thứ ba

Resident Evil 4 đã giới thiệu góc nhìn thứ ba, cơ chế và lối chơi thiên về hành động. Điều này được bổ sung bởi lượng đạn dồi dào và nhiều điều khiển hành động hơn. Một số nhà phê bình cho rằng sơ đồ điều khiển được đại tu này "khiến trò chơi bớt đáng sợ hơn." Hai trò chơi tiếp theo trong loạt game tiếp tục tăng cường cơ chế hành động: Resident Evil 5 có lối chơi hợp tác, trong khi Resident Evil 6 cho phép người chơi di chuyển trong khi nhắm mục tiêu và bắn.[39]

Lối chơi góc nhìn thứ nhất và VR

Resident Evil 7 Biohazard là trò chơi Resident Evil chính đầu tiên sử dụng góc nhìn thứ nhất và sử dụng thực tế ảo. Nó thu hút sự so sánh với các trò chơi kinh dị sinh tồn hiện đại như Outlast và P.T. Phần thứ tám sắp tới, Resident Evil 8 Village, cũng sẽ có góc nhìn thứ nhất.[40]